INTRODUCCIÓN
Lapiel es el órgano más grande del cuerpo y funciona como una barrera biológicametabólicamente activa que separa lahomeostasis interna del ambiente externo. La piel continuamente está expuesta avariaciones externas fluctuantes representadas por la radiación solar, la energía mecánica, cambios en lahumedad y cambios químicos y/o biológicos.El mantenimiento de la integridad estructural es por lo tanto crítico y debeser atendido por mecanismos rápidos pararestaurar las propiedades de barrera de la epidermis cuando son alteradas poralgún trauma externo. En las últimas décadas se ha hecho evidente que la piel,particularmente la epidermis, tiene poderosas capacidades metabólicas yendocrinas1,2. A partir del moderno enfoquedermato-endocrinológico, la piel no solamente recibe señales de distintashormonas, sino que también es un órgano endocrino3. Por ejemplo, lapiel sintetiza vitamina D, la cual pasa a la circulación y una vez activada,ejerce profundos efectos metabólicos y endocrinos. En este contexto, mecanismosendocrinos como expresión y función dereceptores de hormonas específicas, síntesis de hormonas, activación,inactivación y eliminación de hormonasen células especializadas, ejecución de la actividad biológica de las hormonas yliberación de hormonas en la circulación han sido identificados en la piel4. La presencia deuna rica red vascular proporciona mecanismos adicionales para la expresión de las funcionesendocrinas. Las hormonas generadas en lapiel pueden actuar localmente de manera paracrina, autocrina e intracrina o ejercerefectos sistémicos de una manera endocrina. En esta revisión nos ocupamos deaspectos relacionados con la produccióny la función de las hormonas en la pielhumana.
ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DELA PIEL
Lapiel comprende tres capas: epidermis, dermis e hipodermis; también está pobladapor apéndices (folículos pilosos,glándulas sebáceas, glándulas sudoríparasecrinas, y glándulas apocrinas),nervios, corpúsculos sensoriales y vasos sanguíneos. Algunas células delsistema inmune residen en la piel e incluyen células de Langerhans, mastocitos, macrófa*gos y células T. La epidermis es unepitelio poliestratificado queratinizadodel que surgen los folículos pilosos, las glándulas sudoríparas y las uñas; constade cuatro tipos de células: queratinocitos, melanocitos, células de Merkel queforman complejos con las terminacionesnerviosas y células de Langerhans que tienen la función de captar, procesar ypresentar antígenos. Los queratinocitos son lascélulas mayoritarias y forman una red con melanocitosinterconectados. Cada melanocito está en contacto con30 a 40 queratinocitos vecinos y sintetizan el pigmentomelánico, responsable del color de la piel, y tieneacción fotoprotectora. Los melanosomas,unidades que contienen melanina, son producidos por los melanocitosy pasan a los queratinocitos, afectan la pigmentaciónde la piel y protegen contra los rayos ultravioleta5. En el embriónde los vertebrados, los melanocitos provienen de lacresta neural y migran hacia la capa basal de la epidermis y los apéndices de la piel. Los melanocitos se adhieren a la membrana basal y sumorfología, crecimiento, adhesión y migración están bajo control de los queratinocitos vecinos. Los queratinocitosde la piel humana controlan a los melanocitos de una manera paracrina a través de la secreción de una variedad de citoquinas y factores de crecimiento. Encondiciones de exposición a rayos ultravioleta (UV), los queratinocitossecretan factores que promueven el crecimiento de los melanocitos6.Los rayos ultravioleta también inducen la expresión de citoquinas proinflamatoriasen los queratinocitos7. Los queratinocitosno solo secretan citoquinas sino que también expresan receptores de variascitoquinas, formando asas de autorregulación inmune en la epidermis8,lo cual contribuye a una respuesta inmune eficiente. La epidermis está separadade la dermis por la membrana basal (unión dermoepidérmica).
Ladermis está situada por debajo de la epidermis y tiene tres componentes:células, fibras y sustancia fundamental. El fibroblasto es la célula másnumerosa e importante, fabrica las fibras y la sustancia fundamental. Ademáshay otras células como linfocitos y mastocitos. Existen fibras de colágeno y fibras elásticas querepresentan 70-80% y 2% del peso seco de la dermis, respectivamente. Lasustancia fundamental se interpone entre las fibras, les sirve de lubricante yconsiste fundamentalmente de dos glucosaminoglucanos:dermatán sulfato y ácido hialurónico;es capaz de almacenar gran cantidad de agua. La dermis también contiene terminacionesnerviosas, folículos pilosos, glándulas sudoríparas y vasos sanguíneos, entreotras estructuras. Puede dividirse endos capas, papilar y reticular. La dermis papilar es la capa más superficial,limita superiormente con la epidermis yrodea a los anexos cutáneos; es rica en vasos sanguíneos. La dermis reticulares la capa más profunda, está formada por haces de fibras de colágeno y limitainferiormente con la hipodermis; además de su rol estructural, está involucradaen la protección mecánica, proporciona ala piel fuerza y elasticidad debido a las fibras de colágeno y las fibras deelastina. El deslizamiento y realineación de las fibras de colágeno permite ala piel deformarse manteniendo su integridad, mientras las fibras elásticasretornan la piel a su estado de reposo después que la fuerza externa esremovida9. Los fibroblastos de la dermis son células claves en lacicatrización de las heridas. Adicionalmente, la dermis contribuye a latermorregulación a través de su rica redvascular.
Lahipodermis, llamada también tejido celular subcutáneo, es altamente elástica yestá constituida por tejido conectivolaxo en donde hay cantidades variables de adipocitos llenos de lípidos, loscuales se disponen en lóbulos separados por tabiques interlobulillares. Es pobremente irrigada y contieneterminaciones nerviosas (corpúsculos de Pacini) queson sensibles a la presión. Las funciones de la hipodermis son: proteccióncontra traumatismos, material aislante del frío, y reservorio de energíacalórica en caso de ayuno.
El desarrollo de la epidermis tiene lugardurante la embriogénesis a través de uncomplejo proceso por el cual una capa de epitelio derivada del ectodermoembrionario da origen a un epitelio estratificado diferenciado. Este procesorequiere un balance entre proliferación, diferenciación y muerte celularprogramada10. La epidermis humana es un epitelio estratificado que retienela capacidad de autorrenovación en condicioneshomeostáticas y de injuria mediante el mantenimiento de una población decélulas mitóticamente activas en elfolículo piloso y la capa basal más interna11. En humanos, laepidermis comprende cuatro niveles en la mayoría de sitios del cuerpo. Estosniveles son: (1) la capa más profunda (capa basal o estrato basal) que estásituada sobre la membrana basal en launión dermoepidérmica.Es una capa única en la piel no lesionada que contiene queratinocitosproliferativos y “stem cells” de queratinocitos interfoliculares;(2) la capa espinosa (estrato espinoso) formada por varias capas de queratinocitos que han perdido su potencial de proliferacióne inician la diferenciación; (3) la capa granular (estrato granular) cuyaapariencia granular se debe a la presencia de gránulos querato-hialinosllenos con proteínas entrecruzadas con filamentos de queratina; (4) la capa córnea (estratocórneo) formada por 15 a 20 capas de células cornificadas (muertas) carentes de núcleo u organelos citoplasmáticos. Las células no queratinocíticas dela epidermis como los melanocitos y las células de Merkel también son de origen ectodérmico, pero los melanocitos migran a la epidermis a partir de la crestaneural. En la epidermis sana, los queratinocitosproliferan lentamente y se diferencian en las capas suprabasales.Sin embargo, en respuesta a la injuria, o en ciertas condiciones patológicascomo la psoriasis, deben responder rápidamente al daño. En estas condiciones,los queratinocitos producen moléculas centinelas paraseñalar que ha ocurrido un daño y el tejido necesita ser reparado. Los queratinocitos activados reparan el tejido y eventualmente son desactivados. Esteproceso, conocido como ciclo de activación del queratinocito,es gobernado por señales extracelulares y se caracteriza por cambios en laexpresión de la queratina12. Durante la diferenciación, los queratinocitos basales dejan de proliferar, pierden laadherencia a la membrana basal y migran a las capas más externas. En laepidermis normal, los queratinocitos basales puedenproliferar y dar origen a células hijas que migran a las capas supra-basales dela epidermis. La migración hacia arriba de los queratinocitoses acompañada por un programa de maduración de 2 a 4 semanas de duración que provoca la formación de corneocitos13. Los corneocitos son escamas poligonales cargadas con proteínasentrecruzadas y rodeadas por una matrizrica en lípidos; forman la capa más externa de la piel (estrato córneo), la cual esaltamente hidrofóbica. El estrato córneo funciona como una barrera que previenela salida de agua y el ingreso de xenobióticos. Esta función de barrera hace a la piel unórgano vital.
Elfolículo piloso con las glándulas sebáceas y sudoríparas apocrinas asociadas forman la unidad pilosebácea (UPS) que tiene ciclos de transformación y regeneración durante la vida. Elfolículo piloso maduro, además del pelo mismo, tiene una raíz externa contigua ala capa basal de la epidermis y una raíz interna que sirve de canal para que elpelo salga a la superficie de la piel. El pelo tiene tres fases en su ciclo decrecimiento: anagen, fase de crecimiento de dos acinco años; catagen, fase de involución de dos acinco semanas hasta su caída; telogen, período de dosa cinco meses en el cual el folículo está inactivo. En condiciones normales el90% de los folículos se encuentra en fase de anagen.El número y distribución corporal de los folículos pilosos está condicionadopor factores genéticos y hormonales. La UPS es considerada órgano endocrinoporque sintetiza hormonas y expresa diversos receptores hormonales14.En este contexto, los folículos pilosos no solamente sonestructuras dependientes de hormonas, sino que también pueden producir unavariedad de hormonas que causan cambios en la piel y la biología del pelo. Lasglándulas sebáceas están compuesta por acinosadheridos a un conducto excretorcomún y se encuentran en la piel de todo el cuerpo con excepción de la palma dela mano y la planta del pie. Ellas son altamente sensibles a las hormonas yllevan a cabo una gran parte del metabolismo de hormonas en la piel15.Permanecen inactivas durante la vida prepuberal, se desarrollan y activan porestímulos hormonales durante y después de la pubertad. Las glándulas sebáceasconfieren a la piel una función endocrina independiente y juegan un rolimportante en el proceso de envejecimiento de la piel inducido hormonalmente. Lascélulas de la glándula sebácea (o sebocitos) son deorigen epitelial y su diferenciación y maduración se acompaña con laacumulación de cantidadescrecientes de una mezcla única delípidos (sebo). La principal actividad de las glándulas sebáceas maduras esproducir y secretar el sebo cuya composición es diferente entre las especies probablemente debido a la función quetiene que cumplir el sebo. En humanos, la composición del sebo incluye triglicéridos,esteres de cera, escualeno, colesterol y ácidos grasos. Entre lasfunciones atribuidas al sebo en los humanos están: fotoprotección,actividad antimicrobiana, actividad anti-inflamatoria y traslado deantioxidantes solubles en grasa hacia la superficie de la piel. Los sebocitos migran hacia el conducto excretor central de laUPS y eventualmente se desintegran yliberan su contenido de lípidos de una manera holocrina.La descarga de sebo representa una etapa de los estadios finales de la diferenciación de los sebocitos y es el resultado de la acumulación de gotas de lípidos en elcitoplasma y la liberación de su contenido en el folículo. La mayoría de los lípidos de la superficie de la piel seoriginan en las secreciones de lasglándulas sebáceas y aproximadamente 25% de los lípidos sebáceos son esteres decera que no son sintetizados por otras células del cuerpo16. Lasglándulas sudoríparas apocrinas desembocan en elfolículo piloso. Se encuentran mayoritariamente en la región ano-genital y lasaxilas e incrementan su tamaño y actividad con la madurez sexual. La función delas glándulas sudoríparas apocrinas se encuentra bajocontrol de fibras postganglionaresdel sistema nervioso simpático.
Enlos humanos, durante el último trimestre de la vida intrauterina, las glándulas sebáceas producen vérmix caseoso, una película de lípidos que protege la piel fetal del agua amniótica.Después del nacimiento, las glándulas sebáceas son responsables de la organización tridimensional de los lípidos de la superficie de la pielque apoyan la integridad de la barrera de la piel y también influyen en la diferenciación folicular. Lasglándulas sebáceas aumentan de tamaño en la pubertad e incrementan laproducción de sebo en ambos sexos, aunque dicha producción generalmente esmenor en las hembras que en los varones17. Generalmente, laactividad de las glándulas sebáceas disminuye gradualmente en las mujeresdespués de la menopausia, mientras se mantiene inalterada en los hombres hastalos 70-80 años. Los cambios en las mujeres postmenopáusicas son atribuidos a ladisminución de los niveles plasmáticos de estrógenos más que a cambios en laactividad metabólica de la glándula sebácea18.
Lasglándulas sudoríparas ecrinas se desarrollan en la epidermis superficial y permanecenindependientes del folículo piloso ytienen forma de tubo con salida al exterior por un orificio situado en laepidermis, llamado poro. Se localizan de forma difusa por toda la pieldistribuyéndose predominantemente en palmas, plantas, axila y frente. No se encuentranen mucosas. La función de la glándula sudorípara ecrinase encuentra bajo control de terminaciones postganglionaresdel sistema nervioso simpático. Se activan principalmente por estímulos térmicos y son esenciales para latermorregulación, la preservación de la integridad de la barrera física y la regulación del balance deelectrolitos. Las células de estas glándulas expresan receptores de varias hormonas14.
HORMONAS Y PIEL
Clásicamente,la piel humana ha sido reconocida como blanco de la acción de muchas hormonas,cuyos efectos han sido en algunos casos bien caracterizados. Las hormonas, sin lugar a dudas, juegan un rolimportante en el desarrollo y la función fisiológica de la piel humana. Sinembargo, la piel también produce hormonas, las cuales además de su acción localpueden entrar en los plexos vasculares superficiales y profundos de la dermis oen los vasos sanguíneos que irrigan las estructuras anexas y actuar en otrostejidos. Este rol endocrino es másaparente en el caso de las hormonas ycitoquinas producidas en la dermis quetienen libre acceso, por difusión, a los capilares locales. La funciónendocrina de la piel es desarrollada por células arregladas en “unidadesendocrinas”. Estas unidades están compuestas por células cutáneas y de las estructurasanexas que producen hormonas y expresan los correspondientes receptores, locual sugiere que los mecanismos de interacción entre los diferentescompartimentos de la piel son predominantemente de naturaleza auto y paracrina. Las unidades endocrinas de la epidermis y ladermis con sus rutas de comunicación bidireccional a través de mediadores solubleso de fibras nerviosas, se combinan para formar la organización endocrina de lapiel. En general, la organizaciónendocrina de la piel funciona para coordinar los cambios en la epidermis y la dermisnecesarios para reforzar la barrera física y mantener la integridadestructural. Las hormonas ejercen sus efectos biológicos sobre las células dela piel a través de la unión e interacción con receptores de alta afinidad. Lapiel humana expresa receptores para hormonas peptídicas y neurotransmisores,los cuales se localizan principalmente en la superficie celular, y paraesteroides y hormonas tiroideas en el citoplasma o el núcleo. Por otra parte,la piel humana también es capaz de metabolizar hormonas para activarlas einactivarlas. En la mayoría de los casos, estos mecanismos ocurren de maneracoordinada en diferentes poblaciones celulares, lo cual sugiere una autonomíaendocrina de la piel19.
Hormonas sexuales:Varias funciones de la piel humana dependen de hormonas sexuales biológicamenteactivas, es decir, andrógenos, estrógenos y progestinas.La acción de estas hormonas es mediada principalmente por la unión a receptoresintracelulares. Los efectos de las hormonas sexuales pueden diferir de un tipode célula a otro y entre las células de diferentes localizaciones. La pielhumana es capaz de sintetizar colesterol, el cual es utilizado en las membranascelulares, la formación de la barrera epidérmica y la producción de sebo. Lapiel también posee la capacidad esteroidogénica paraasegurar el control homeostático local de hormonas esteroides. Sin embargo, elnivel local de cada esteroide sexual depende de la expresión de las enzimas que intervienen en la síntesis deandrógenos y estrógenos en cada tipo de células, con las glándulas sebáceas ysudoríparas como los mayores contribuyentes de la producción de esteroidessexuales20. Aunque tanto las glándulas sebáceas como las glándulassudoríparas expresan pobremente laenzima citocromo P450c17, necesaria para la síntesis de dehidroepiandrosterona(DHEA) y androstenediona, estas prohormonaspueden ser producidas y secretadas por la corteza adrenal y posteriormente convertidas por lasglándulas sebáceas y sudoríparas en andrógenos más potentes como testosterona ydihidrotestosterona (DHT)20.
Entrelos andrógenos circulantes, la DHEA y el sulfato de DHEA (DHEA-S) sonproducidos predominantemente en la corteza adrenal. La androstenedionaes producida aproximadamente en la misma cantidad por la corteza adrenal y losovarios y en menor cantidad por los testículos. La testosterona es secretadaprincipalmente por los testículos en los varones, comenzando en la pubertad,y en cantidades iguales por los ovariosy la corteza adrenal en las mujeres en edad reproductiva mediante unacombinación de secreción yconversión de androstenedionaen órganos periféricos. La DHT es sintetizada principalmente en órganosperiféricos, incluyendo la piel, en ambos sexos. En la piel, la testosterona esconvertida en DHT a través de la acciónde la enzima 5α-reductasa. Hay dos isoformas de la enzima 5α-reductasa,la tipo I está presente en las glándulas sudoríparas y la tipo II está presenteen los folículos pilosos. Por otra parte, la piel tiene rutas metabólicas como glucoronidización y sulfatación que inactivan a la DTH. En consecuencia, losmecanismos localizados en la piel mantienen una concentración local de DHT queno depende de los niveles circulantes de la hormona, probablemente debido alhecho de que el gradiente de concentración favorece la secreción de DHT en lasangre21. En el hombre, los niveles de DHT son más altos en la pieldel escroto seguida por la piel del pubis. En la mujer, la concentración de DHTes más alta en la piel de los labios mayores y el clítoris seguida por la pieldel pubis y la piel del muslo22.
Losandrógenos actúan a través del receptor de andrógenos (RA) con la DHT como el ligando más activo. El RApertenece a la familia de receptores deesteroides, es codificado en el cromosoma X y activado por ligando. Se trata deuna molécula soluble que emplea la regulación transcripcionalcomo medio para sus efectos biológicos. En común con otros receptores de esteroides,el RA en el citoplasma existe como un complejo polimérico que incluye a lasproteínas de shock séptico hsp90, hsp70y hsp56. La asociación de andrógeno con el RA resulta en la disociación de lasproteínas hsp. Esto a su vez inicia el transporte delcomplejo ligando-receptor al núcleo en donde el RA ocupa los elementos derespuesta a andrógenos (ERA) en las regiones promotoras de los genesrelacionados con andrógenos para iniciarla cascada de señalización. El RA está presente en queratinocitosepidérmicos y foliculares, células de las glándulas sudoríparas, fibroblastosdérmicos, células endoteliales y melanocitos23.
Losandrógenos afectan varias funciones de la piel incluyendo el crecimiento y ladiferenciación de las glándulas sebáceas, el crecimiento del pelo, lahomeostasis de la barrera epidérmica yla cicatrización de heridas. El agrandamiento de las glándulas sebáceas esdependiente de andrógenos y, en la pubertad, la producción de sebo aumenta másen los varones que en las hembras. Los andrógenos también estimulan laproliferación de sebocitos, especialmente a nivel facial17. Androstenediona y DHEA estimulan la secreción de sebo enhumanos. La DHEA-S, el andrógeno de más alta concentración en suero de ambossexos, está relacionadocon la producción prepuberal de sebo. El sebo secretado por los sebocitos bajo la estimulación de los andrógenos tienepropiedades termorreguladoras y repelentes. En los varones, la testosterona porsí misma, o después de la conversión enDHT, estimula el crecimiento de vello axilar y púbico, pero en ausencia de DHT,su acción no es suficiente para estimular el crecimiento de la barba24.Por otra parte, está documentada la regulación al alza de citoquinasinflamatorias inducida por la DHT en los sebocitos25.Adicionalmente, los estudios de agentes que reducen los niveles de DHT en lapiel apoyan claramente su rol en el desarrollo de alopecia androgénica masculina26.La piel del adulto masculino es más gruesa y más seca que la piel femenina, esto se debe, en parte,a que los andrógenos estimulan la hiperplasia de la epidermis y suprimen la funciónde barrera de la piel 27. Losandrógenos influyen en la función inmune y los procesos inflamatorios de lapiel, juegan un rol en la patogenia delacné a través del incremento en la producción de sebo y pueden impactar lacicatrización de heridas cutáneas28. En los individuos con acné, lapiel produce mayor cantidad de testosterona y DHT que en los individuos sanos22.
Lasglándulas sudoríparas expresan las enzimas necesarias para formar andrógenos25.Sin embargo, los andrógenos, no influyen directamente en la tasa de secreciónde las glándulas sudoríparas; ellos inician los factores requeridos para ladiferente tasa de secreción de sudorentre los sexos durante la pubertad, pero no mantienen la función de lasglándulas sudoríparas. El efecto de los andrógenos es ejercido sobre la diferenciaciónde glándulas sudoríparas apoecrinas20. Este tipo de glándula sudorípara, un hibridode glándula apocrina y ecrina,se desarrolla durante la pubertad a partir de glándulas ecrinaso similares a ecrinas y su tasa de secreción es hastasiete veces mayor que la tasa correspondiente a la glándula precursora. Lasglándulas sudoríparas apoecrinas constituyen más del45% de las glándulas axilares en pacientes con hiperhidrosis y juegan un rolimportante en la fisiopatología de esta condición20.
Lasíntesis local de estrógenos es vital para el mantenimiento de una piel sana. Detodas las hormonas que disminuyen con la edad, los estrógenos tienen el efectomás dramático sobre la piel. Losestrógenos modulan significativamente la fisiología de la piel y actúanprincipalmente sobre queratinocitos, fibroblastos, melanocitos, folículos pilosos y glándulas sebáceas. Aunquela piel puede sintetizar estrógenos, la principal fuente de estradiol en lamujer en edad reproductiva es el ovario, mientras en la mujer postmenopáusica,la corteza adrenal secreta grandes cantidades de DHEA cuya conversión enesteroides activos en tejidos periféricos, incluyendo la piel, constituye la principal fuente de estrógenosactivos. En el hombre, el estradiol puede ser producido en tejidos periféricos,incluyendo la piel, por acción de la enzima aromatasa,producto del gen CYP19 en el cromosoma 15, que cataliza la conversión de androstenediona en estrona y testosterona en estradiol. La estrona,a su vez, puede ser convertida en estradiol por la enzima 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa. La expresión de aromatasa en la piel ocurre principalmente en folículospilosos y glándulas sebáceas29. Glucocorticoides, análogos de AMP cíclico,factores de crecimiento y citoquinas modulan la expresión de la aromatasa en estos sitios. Los folículos pilosos humanos, además de la enzima aromatasa,tienen todas las enzimas que intervienen en el metabolismo de estrógenos. Losestrógenos tienen muchos roles beneficiosos en la fisiología de la piel, sinembargo, aunque existe suficiente evidencia con relación a los efectosimportantes de los estrógenos sobrevarios componentes de la piel, los mecanismos celulares y subcelulares de la acción de los estrógenos en la piel sonpobremente entendidos30. Los estrógenos ejercen su acción a travésde receptores intracelulares yreceptores de membrana, los cualesactivan segundos mensajeros y rutas de señalización específicos. Aunque los niveles de receptores de estrógenos(REα y REβ) varían con el sitio del cuerpo, la mayor cantidad de RE se localizaen la piel facial31. En la piel humana, los estrógenos incrementanel contenido y la calidad de colágeno I y III, disminuyen la producción desebo, mantienen la humedad de la piel a través del incremento de mucopolisacáridos, glucosaminoglucanosy ácido hialurónico y mantienen la función de barreradel estrato córneo29. Los estrógenos también prolongan la fase anágena (activa) del folículo piloso, una acción que también se manifiesta durante el embarazo conun incremento en el número de pelos anágenos. En el postparto, los folículo en fase anágena adicionales entran en fase telógena, lo cual causa unincremento en la pérdida de pelo y un adelgazamiento temporal del pelo32.Adicionalmente, los estrógenos incrementan la vascularización y el grosor de lapiel y pueden retardar o prevenir manifestaciones del envejecimiento de la piela través de la reducción deladelgazamiento y el mantenimiento del grosor y la hidratación de la piel18.Los estrógenos son los mayores reguladores de la reparación de heridas ytambién actúan disminuyendo la inflamación a través de la supresión de la producción de citoquinas proinflamatorias33. Porotra parte, los fitoestrógenos, como el resveratrol, tienen un efecto positivo sobre la pielhumana. Ellos pueden activar receptores ERα y ERβ para llevar a cabo efectosanti-oxidantes y anti-inflamatorios. Losfitoestrógenos pueden reducir la muerte celularinducida por los rayos UV, mejorar la elasticidad, reducir las arrugas eincrementar la producción de colágeno18.
Todaslas progestinas tienen el efecto de incrementar latemperatura corporal. En este contexto, la progesterona natural por sí misma notiene otra influencia conocida sobre la piel humana que no sea la de ejercereste efecto en la fase luteal del ciclo menstrual.Esta acción de las progestinas resulta de laelevación del “set point” en el cual ocurre lasudoración34. Los efectos delas progestinas sobre la piel no necesariamente sondirectos o genómicos. Por ejemplo, laprogesterona complementa algunos de los efectos de los estrógenos sobre lapiel. Los estrógenos junto con la progesterona previenen o reparan la atrofiade la piel, las arrugas y la sequedad asociadas con el envejecimientocronológico y el fotoenvejecimiento, a través de unincremento en el número y elmejoramiento de la orientación de fibraselásticas en la dermis. En la mujer, elcolor de la piel varía con el ciclo menstrual. Esta variación puede resultar de una acción sinérgica deestrógenos y progesterona sobre la actividad melanogénicade los melanocitos en la epidermis29. Un mecanismosimilar ocurre en la hiperpigmentación de la piel durante el embarazo (melasma), la cual es más prominente en la piel de lasglándulas mamarias. Estas observaciones sugieren que los melanocitos humanospueden responder a los estrógenos incrementando su nivel de pigmentación29. El mayor uso de las progestinasen los desórdenes de la piel se relaciona con el tratamiento del hirsutismo yel acné vulgar, donde son usadas en combinación con estrógenos o comoanti-andrógenos35.
Sistema neuroendocrino:El sistema neuroendocrino de la piel humana se comunica consigo mismo y a nivel sistémico a través de rutas humorales y neurales parainducir cambios vasculares e inmunes. La presencia de terminaciones nerviosas yredes vasculares proporciona mecanismos adicionales para la expresión de lasfunciones neuroendocrinas. Las señales cutáneas enviadas a los centrosneuroendocrinos, a través de redes neurales o vasculares, pueden jugar rolesmoduladores, aunque las comunicaciones con otros órganos periféricos también son necesarias para mantener lahomeostasis. La piel humana expresa todos los elementos involucrados en la actividad del principal regulador de larespuesta neuroendocrina al estrés, el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA),incluyendo hormona liberadora de corticotropina (CRH,Corticotropin ReleasingHormone), urocortina y proopiomelanocortina(POMC). La presencia de los correspondientes receptores en las mismas célulascutáneas sugiere que estas hormonas actúan a través de mecanismos auto y paracrinos. En la piel, la expresión del gen CRH ha sido detectada en queratinocitos,melanocitos, folículos pilosos, y nervios y vasossanguíneos de la dermis, mientras la expresión el gen urocortinaha sido detectada en queratinocitos, melanocitos, folículos pilosos, glándulas sudoríparas ypared de vasos sanguíneos36. La expresión de CRH y urocortinaen los linfocitos sugiere que el sistema inmune de la piel también contribuyeal pool cutáneo de estos péptidos. A nivel funcional, la CRH y la urocortina afectan la proliferación de queratinocitosy melanocitos en la epidermis y, en la dermis, puedenmodificar la respuesta inmune local y actuar como vasodilatadores37.Por otra parte, en la piel humana, la expresión del gen POMC y los péptidosderivados de la POMC: hormona adrenocorticotropa (ACTH,Adrenocorticotropin Hormone), hormona estimulante de melanocitos (α-MSH y β-MSH, Melanocyte Stimulating Hormone) y β-endorfina (β-ED) ha sido detectada en queratinocitos,melanocitos, fibroblastos, células endoteliales,células de Langerhans, monocitos y linfocitos38.
Lapiel es un órgano altamente inervado. En la epidermis, las terminacionesnerviosas libres (TNL) progresan de manera tortuosa entre las células,especialmente entre los queratinocitos, y forman la red de Langerhans presente enlas capas basal, espinosa y granular de la epidermis. Los queratinocitossirven como soporte físico para las TNL y también pueden actuar como mecanotransductores y quimiotransductores39. LasTNL corresponden a las extremidades dendritas no mielinizadasde neuronas sensoriales cuyos cuerpos celularesse encuentran en el ganglio de la raíz dorsal en la médula espinal y en elganglio del trigémino y conducen información sobre el dolor, la temperatura yel prurito. La piel humana también produce neurotransmisores como acetilcolina,catecolaminas, serotonina, glutamato y aspartato. Laactividad sintética de acetilcolina y catecolaminas reside principalmente enlos queratinocitos y, en menor extensión, en losmelanocitos. La serotonina ha sido detectada en células de Merkel y melanocitos38. Glutamato y aspartato han sidodetectados en los queratinocitos40. Por otra parte, la piel expresa una variedad de neuropéptidossintetizados por células nerviosas yliberados principalmente por las TNL y, en menor extensión, por fibras delsistema nervioso autónomo. Los neuropéptidos másabundantes en la piel humana son: la sustancia P (SP), el péptido relacionadocon el gen de calcitonina, el péptido intestinal vasoactivoy el neuropéptido Y, los cuales inducen laproliferación y diferenciación de los queratinocitos39. Por otra parte, hay abundante evidencia de que la piel puede producir las neurotrofinas: factor de crecimiento del nervio (NGF, Nerve Growth Factor), neurotrofina 3 (NT-3), neurotrofina4 (NT-4) y factor neurotrófico derivado del cerebro(BDNF, Brain Derived Neurotrophic Factor). El NGF y su receptor de alta afinidadtirosina quinasa A (TrkA) son expresados por queratinocitos,folículos pilosos, fibroblastos de la dermis y mastocitos38. La NT-3ha sido detectada en folículos pilosos y fibroblastos de la dermis y la NT-4 enqueratinocitos y folículos pilosos41. ELBDNF es sintetizado y secretado por queratinocitos yfolículos pilosos38. Las neurotrofinas ysus receptores son elementos claves enla morfogénesis y el ciclo del folículo piloso40. Las neurotrofinas producidas por los queratinocitosson responsables del crecimiento de las TNL de la epidermis39mientras las neurotrofinas derivadas de folículos pilosospueden alterar la función de los mastocitos ymacrófa*gos perifoliculares42. Adicionalmente, el NGF puede protegera los queratinocitos humanos de la apoptosis inducidapor los rayos UVB. Las encefalinas, Met-encefalina yLeu-encefalina, productos de la proteína precursora proencefalinaA (PEA) también son producidas por la piel. La PEA ha sido detectada en queratinocitos, células de Merkely células de Langerhans38.
Elsistema neuroendocrino de la piel continuamente se expone a la acción decomponentes ambientales y cuando la activaciónalcanza niveles umbrales se dispara una reacción con producción de factoresbiológicos específicos. Algunos de estos factores pueden ser liberados alcompartimento extracelular y activar terminaciones nerviosas sensoriales opasar directamente a la circulacióndonde activan células inmunes circulantes. En la piel humana, la actividad delsistema neuroendocrino es regulada por numerosos factores ambientales eintrínsecos. El más prominente factor ambiental que afecta la piel es laradiación solar, particularmente los rayos UVA (320-400 nm)y UVB (290-320nm). Otros factores ambientales son la temperatura, la humedad yla concentración de agentes químicos y biológicos. Los rayos UV estimulan laproducción y secreción de péptidos derivados de la POMC, los cuales interactúancon receptores melanocortina (MC) en melanocitos, queratinocitos ycélulas de Langerhans para modificar su actividad funcional, incrementar lapigmentación cutánea por melanina y generar efectos anti-inflamatorios einmunosupresores38. Los receptores MC pertenecen a la familia dereceptores acoplados a proteína G, los cuales activan la adenil ciclasa e incrementan los niveles intracelulares deAMP cíclico. La inmunosupresión, mediada principalmente por la α-MSH, esexpresada como un antagonismo funcional de la interleuquina-1 (IL-1),regulación a la baja de la expresión demoléculas accesorias de células presentadoras de antígenos y estimulación de lasecreción de IL-1038. En la dermis, los efectos inmunosupresoresincluyen la modulación de la producción local de citoquinas y la inhibición dela expresión de moléculas de adhesión necesarias para la migración de célulasinflamatorias a través de la red capilar37.Adicionalmente, dependiendo del tipo de estresor y su intensidad, la piel puedeactivar el eje HHA sistémico a través de fibras nerviosas que se proyectan alcerebro o por factores cutáneos quepueden activar la hipófisis o la corteza adrenal43.
Laevidencia clínica sugiere que los factores o mediadores relacionados con el estrés podrían estarinvolucrados en la patogenia del acné44. Por ejemplo, la α-MSH y laACTH incrementan la secreción de sebo en los sebocitoshumanos45. Por otra parte, la exposición crónica a la luz UVpuede producir dependencia a los opioidesendógenos. La luz UV incrementa la actividad de la proteína p53en los queratinocitos, lo cual incrementa la síntesis de POMC. LaPOMC es procesada para formar β-ED y otros péptidos biológicamente activos quepueden pasar a la circulación. El incremento sostenido de los nivelescirculantes de β-ED activa receptores de opioides en neuronas del sistema nerviosocentral. La señal neuroquímica de los receptores de opioides puede aumentar laactividad de neuronas dopaminérgicas en el área tegmental ventral, las cuales se proyectan a regionescerebrales relacionadas con el sistema recompensa, incluyendo al núcleo accumbens y la corteza prefrontaly producir un estado dependiente de opioides endógenos. Este estado dependiente de opioides endógenossubyace a las propiedades adictivas de la luz UV46.
Vitaminas comohormonas: Las vitaminas A y D son sustancias que expresan propiedades de hormonas de la piel, incluyendo activación,inactivación y eliminación en células especializadas, actividad biológica yliberación en la circulación sanguínea. Losretinoides constituyen una familia de moléculas queincluye compuestos naturales con actividad de vitamina A y análogos sintéticosde vitamina A o ácido retinoico. La vitamina A (retinol)es un micronutriente lipofílico necesario para eldesarrollo del embrión y el niño. En adultos, la vitamina A y sus metabolitos (retinaldehído y ácidos retinoicos) tienen roles claves en la visión, la función inmune,la remodelación tisular, las funciones cerebrales y el metabolismo. La vitamina A está presenteen alimentos de origen animal como hígado y huevos. Una fuente alterna devitamina A es la absorción de provitamina A (carotenoides) de las plantas. Sinembargo, aunque los carotenoides son abundantes, su absorción es menoseficiente en comparación con el retinol. La absorciónintestinal de retinol, retinilesteres y carotenoides depende de la absorción de lípidos, enzimas específicas,proteínas de unión y transportadores. El retinol estomado directamente por los enterocitos, mientras losretinil esteres deben ser hidrolizados por hidrolasasextracelulares en la luz intestinal. La absorción de los carotenoides escontrolada por metabolitos de la vitamina A y son convertidos enzimáticamenteen retinoides o incorporados sin modificaciones en los quilomicrones. En los enterocitos, el retinol esesterificado con ácidos grasos de cadena larga por la enzima lecitina:retinol aciltransferasa a retinil esteresque son transportados en los quilomicrones hasta los hepatocitos. Los retinil esteres son hidrolizados en los hepatocitos ytransferidos a las células estrelladas del hígado para su re-esterificación yalmacenamiento. Cuando el retinol es requerido porotros tejidos, las células estrelladas hidrolizan los retinilesteres y el retinol regresa a los hepatocitos parasu liberación en la circulación sanguínea con proteínas ligadorasde retinol. Una vez en el plasma, el retinol es transportado a otros tejidos formando parte deun complejo ternario con la proteína ligadora y la transtiretina. Los tejidos no hepáticos también puedenincorporar el retinolingerido no captado por los hepatocitos. Los ácidos retinoicos, a diferenciade los retinilesteres, no son almacenados y son rápidamente excretados. Los retinoides son hidrofóbicos y enlas células generalmente se encuentranunidos a proteínas específicas. Las concentraciones intracelulares de retinoides son controladas por las actividades de varias enzimasmetabólicas47.
Enlos tejidos, la captación celular de retinol dependede difusión pasiva. En las células que tienen alta necesidad de retinol, la captación usualmente es facilitada por un transportador quetambién puede facilitar la salida de retinol. Una vezen el interior de la célula, el retinol es metabolizado y la mayoría de sus funciones sonejercidas por sus metabolitos. El retinol es oxidado intracelularmentepara formar retinaldehído, el cual posteriormente esoxidado con la ayuda de la enzima deshidrogenasa de retinaldependiente de NAD+ a ácido retinoico todo trans(ARtt), el retinoidenatural más activo conocido hasta el presente. El exceso de retinoles convertido intracelularmente con la ayuda de la enzima lecitina retinol acil transferasaa retinil esteres, los cuales pueden ser oxidados para generar nuevamente retinol con la ayuda de la enzima retinil ester hidrolasa. Sin embargo, los mayoresmetabolitos oxidativos de la vitamina Ason los ácidos retinoicos. Los esteroisómeros ARtt, 13-cis-ácido retinoico (13cAR), y 9-cis-ácidoretinoico (9cAR) son constituyentesnormales del suero humano. Por otra parte, los retinoidestambién son hormonas, con actividad intracrina, porqueel retinol es transformado en las células enmoléculas que se unen a -y activan- receptores nucleares específicos, llevan a cabo su función yposteriormente son inactivadas47. Los receptores de retinoides son miembros de la familia de receptoresnucleares y se clasifican en dos grupos: los receptores de ácido retinoico (isoformas RARα, β y γ) y los receptores retinoideX (isoformas RRXα, β y γ). Los receptores RAR pueden unir ARtt y9cAR con alta afinidad, mientras los receptores RRX interactúan selectivamentecon 9cAR. Los receptores RARα, RARγ y RXRα,β,γ son expresados en queratinocitosepidérmicos del estrato granuloso, queratinocitosfoliculares, sebocitos y células endoteliales,mientras solamente la isoforma RXRα está presente en melanocitos, fibroblastos y células inflamatorias48.Los receptores RAR y RXR actúan comofactores de transcripción dependientes de ligando, se unen a los retinoides en la forma de dímeros, (hom*odímerosRXR/RXR o heterodímeros RAR/RXR) que regulan la activacióntranscripcional sobre los elementos de respuesta(ERAR) de los genes blancos de los retinoides. Lamayoría de tejidos son blancos de retinoides a travésde diferentes complejos heterodiméricos. En ausenciade ligando, los heterodímeros RAR/RXR actúan como represores transcripcionalesa través de un complejo co-represor que incluye los co-represores de receptor nuclear, N-CoR1 o N-CoR2, y proteínas con actividadhistona desacetilasa. Cuando ocurre la unión delligando retinoide, los heterodímerosRAR/RXR modifican su estructura einteractúan con alta afinidad con proteínas coactivadorasy proteínas con actividad histona acetiltransferasacomo la p30048.
El metabolismo de los retinoides en la piel humana es un evento célula- específico, pues los sebocitos exhiben un patrón metabólico distinto al de los queratinocitos de la epidermis48. Los queratinocitos humanos regulan los niveles intracelulares de ARtt a través de la inducción de la enzima ácido retinoico 4-hidroxilasa, lo cual previene la acumulación de ARtt en la epidermis. Adicionalmente, los queratinocitos convierten retinol en esteril esteres y por consiguiente bajan los niveles de ARtt. Por otra parte, los retinoides promueven la proliferación celular en la epidermis normal a través del acortamiento de la fase mitótica del ciclo celular, pero actúan en procura de la normalización en el epitelio hiperproliferativo49. Por ejemplo, la rápida proliferación de queratinocitos en la psoriasis es regulada a la baja por los retinoides. La estimulación de la proliferación de queratinocitos está asociada con la inducción de AMP cíclico, proteína quinasa C y factor de crecimiento tumoral-α. Los ácidos retinoicos exhiben efectos biológicos más fuertes sobre los queratinocitos que el retinol, probablemente debido a su alta acumulación celular y su inactivación más lenta. La mayoría de las acciones del ARtt son mediadas a través de la activación de RAR que modula la proliferación celular, mientras el RXR influye en la diferenciación celular. El 13cAR es el retinoide más efectivo en reducir el tamaño de las glándulas sebáceas a través de la disminución de la proliferación de sebocitos basales y la supresión de la producción de sebo. La evidencia reciente indica que en los sebocitos, el 13cAR causa la inhibición de la proliferación celular, después de ser metabolizado intracelularmente a ARtt, por una ruta mediada por RAR y la detención del ciclo celular y la apoptosis por un mecanismo independiente de RAR, lo cual contribuye a su efecto supresor de la producción de sebo50. Los retinoides tienen múltiples efectos sobre la inmunidad celular y humoral a través de la activación de la fosfolipasa C y la fosfoquinasa C. Adicionalmente, los retinoides estimulan la capacidad de presentar antígenos de las células de Langerhans e inducen la expresión de ICAM-1 en los queratinocitos, provocando un efecto inmune-modulador51. Los retinoides también exhiben actividades anti-inflamatorias. El 13cAR es más potente que el ARtt para inhibir la migración de neutrófilos inducida por leucotrienos en la piel humana52. El retinol y los ácidos retinoicos contrarrestan los cambios atróficos en la dermis inducidos por la síntesis de procolageno tipo I y III y suprimen la actividad de las enzimas que degradan colágeno en la piel.
La vitamina D es liposoluble y existe en dos formas principales: ergocalciferol (vitamina D2) producido por las plantas y colecalciferol (vitamina D3) derivada de alimentos de origen animal. La vitamina D2 se encuentra naturalmente en los champiñones y también es formada en las algas por la exposición a los rayos ultravioleta. Entre las fuentes de origen animal están el queso, la yema del huevo, el salmón, el atún y el hígado de res. Adicionalmente, muchos países cuentan con programas de fortificación con vitamina D de algunos alimentos como jugo de naranja, leche, yogurt y cereales. Sin embargo, la mayor fuente de vitamina D en humanos es la síntesis cutánea en presencia de luz solar. En la membrana plasmática de queratinocitos y fibroblastos, la exposición de 7-dehidrocolesterol (7-DHC) a la radiación ultravioleta B (UVB) de longitud de onda 290-315 nm resulta en la formación de previtamina D3, la cual es convertida en vitamina D3 por un proceso termal no enzimático en la membrana plasmática. La conversión de previtamina D3 en los productos inactivos lumisterol y taquisterol favorece el balance de la biosíntesis cutánea de vitamina D3. Este mecanismo asegura que no se produzca una sobre dosis de vitamina D3 por la fotoexposición53. La vitamina D3 es transportada a la circulación sanguínea para lo cual la vitamina D3 sintetizada en la piel es unida a la proteína ligadora de vitamina D, mientras las vitaminas D2 y D3 de la dieta son unidas a proteína ligadora y lipoproteínas. Por otra parte, tanto la vitamina D sintetizada en la piel como la obtenida a partir de la dieta, experimenta dos reacciones de hidroxilación: la primera ocurre en el hígado por la enzima 25-hidroxilasa (CYP2R1) para formar 25-hidroxivitamina D, (25(OH)D), también conocida como calcidiol, la mayor forma circulante de vitamina D, y la segunda ocurre en el riñón por la 1α-hidroxilasa (CYP27B1) para formar el metabolito hormonalmente activo 1,25 hidroxivitamina D (1,25(OH)2D) también conocido como calcitriol. Tanto el calcidiol como el calcitriol pueden ser metabólicamente inactivados a través de una reacción de hidroxilación por la enzima 24-hidroxilasa (CYP24A1). Virtualmente todas las moléculas de 25(OH)D en la circulación están presente como un complejo con la proteína ligadora y solamente el 0,03% del metabolito se encuentra en la forma libre53.
Losqueratinocitos humanos exhiben una ruta de vitamina Dautónoma54. Esta ruta no solo sintetiza la vitamina D inducida por losrayos UVB sino que también exhibe el metabolismo regulado enzimáticamente de lavitamina D, el cual resulta en la generación de calcitriol.El calcitriol es posteriormente catabolizadopor la reacción de hidroxilación, lo cual significaque los queratinocitos son las únicas células en elcuerpo con la ruta completa desde 7-DHC hasta 1,25(OH)2D.Sin embargo, la conversión cutánea de 25(OH)Dcirculante en 1,25(OH)2D no tiene un rol muy significativo in vivoporque la cantidad de 25(OH)D libre que penetra la membrana celular de los queratinocitos epidérmicos es muy pequeña para inducir laformación de cantidades suficientes de 1,25(OH)2D. Adicionalmente,las capas más profundas de la epidermis son poco vascularizadas,lo cual contribuye a que el paso de 25(OH)D de la circulación a los queratinocitossea muy bajo55. Los queratinocitos expresan el receptor de vitamina D y el calcitriol puedeejercer efectos intracrinos y/o autocrinossobre los queratinocitos y efectos paracrinos sobre las células vecinas. De esta manera, los queratinocitos epidérmicos son al mismo tiempo sitio de síntesisde 1,25(OH)2D y blanco de esta hormona. Losfibroblastos de la dermis expresan la 25-hidroxilasa pero no la 1α-hidroxilasa. Por lo tanto, los fibroblastos pueden jugar unimportante rol como suplidores de precursores de 1,25(OH)2Da los queratinocitos y también a la circulaciónsanguínea48. Los niveles circulantes de 1,25(OH)2D son relativamente constantes y finamenteregulados por un mecanismo de retroalimentación de calcio, fósforo, hormonaparatiroidea, factor de crecimiento fibroblástico 23y la misma vitamina D. Los niveles 25(OH)D, sinembargo, varían ampliamente enindividuos sanos.
En humanos, hay células y órganos extrarrenales que poseen 1-α hidroxilasa, incluyendo pulmón, mama, colon, próstata y monocitos. La 1,25(OH)2D formada por órganos extrarrenales generalmente actúa de manera paracrina. La 1,25(OH)2D actúa como una hormona esteroide y forma un complejo con el receptor de hormona de vitamina D y el RXR. Este complejo se une a los elementos de respuesta de vitamina D en el genoma y modifica la transcripción de genes. Al menos 60 tipos de células humanas expresan el receptor de vitamina D, con un estimado de 200 genes que responden a la vitamina D. Estos genes están involucrados en procesos de proliferación, diferenciación y apoptosis celular y la producción de proteínas bactericidas55.
La vitamina D regula muchos procesos fisiológicos en la piel, desde la proliferación, diferenciación y apoptosis de los queratinocitos hasta el mantenimiento de la barrera y la función inmune. La deficiencia de vitamina D está asociada con el riesgo de psoriasis y dermatitis atópica y los estudios clínicos sugieren un efecto beneficioso de la vitamina D en el tratamiento de estas dos enfermedades inflamatorias de la piel56. La vitamina D afecta la proliferación y diferenciación de queratinocitos directamente o a través de su interacción con el calcio. En bajas concentraciones, la 1,25(OH)2D aumenta la proliferación de queratinocitos, pero en concentraciones altas inhibe la proliferación y promueve la diferenciación57. La acción antiproliferativa de la vitamina D sobre los queratinocitos es mediada por la disminución de la expresión de c-myc y ciclina D y por el incremento en la expresión de los inhibidores del ciclo celular p21 y p27. La 1,25(OH)2D promueve la diferenciación de queratinocitos a través del incremento en la síntesis de componentes estructurales (involucrina, transglutaminasa, loricrina y filagrina)58. La vitamina D lleva a cabo su efecto sobre la barrera epidérmica aumentando la síntesis de proteínas estructurales de la envoltura cornificada. En concentraciones fisiológicas, la vitamina D previene la apoptosis de queratinocitos, pero en altas concentraciones induce la apoptosis de queratinocitos59. Adicionalmente, la vitamina D tiene efectos sobre el sistema inmune de la piel incluyendo el aumento de la respuesta antimicrobiana, la inducción de autofa*gia y la supresión de mediadores proinflamatorios como el factor de necrosis tumoral α60. La vitamina D también protege contra las infecciones, las bajas concentraciones de vitamina D están asociadas con un incremento en el riesgo de infecciones.
Otras hormonas:Está bien establecido que la piel sintetiza y secreta glucocorticoides (GC). LosGC son hormonas esteroides cuyos efectos son mediados a través de un receptorintracelular conocido como receptor glucocorticoide (RG) que pertenece a lafamilia de receptores nucleares. El RG es un factor de transcripcióndependiente de ligando que ejerce roles críticos en la función de la piel. Launión del GC provoca la disociación del RG del complejo citoplasmático, sudimerización y el traslado al núcleo donde puede modular la transcripción degenes de manera específica para cada tipo de célula. Los queratinocitosepidérmicos pueden sintetizar cortisol a partir de colesterol61 y expresanlas enzimas 11β-hidroxilasa (CYP11B1) y 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa 2. Estas enzimas catalizanla interconversión de cortisol activo y cortisonainactiva y, por tanto, influyen en la disponibilidad biológica de la hormonaactiva. Una consecuencia de estos hallazgos es que la acción de los GC puede ser modificada localmente a nivel depre-receptor a través de cambios en laexpresión de estas enzimas. Adicionalmente, la producción de cortisol puede serdisparada por otras señales como IL-1β, una citoquina clave en el dañoepidérmico, a través de la inducción de CYP11B1 por los queratinocitos62.Por el contrario, la inhibición de la síntesis de cortisol durante la cicatrizaciónde las heridas, incrementa la producción de IL-1β, lo cual representa unmecanismo de retroalimentación que modula la señal mediada por GC. Adicionalmente,en la piel, los GC inducen la expresión de genes anti-apoptosis y reprimengenes pro-apoptosis. Las acciones de los GC también son cruciales para laformación de la barrera epidémica durante la vida fetal63.
Lapiel es un reconocido blanco de hormonas tiroideas. La hormona tiroideacirculante predominante es la tetrayodotironina (T4),la cual es convertida en triyodotironina (T3),la forma activa de la hormona, por enzimas desyodasasintracelulares. Dos de las enzimas (D1, D2) convierten la T4 en T3.La tercera enzima, D3, convierte la T4 en la forma inactiva T3reversa (rT3). Las tres enzimas son activas en la epidermis, pero nila D1 ni la D3 son activas en la dermis. La acción de las hormonas tiroideas (HT) sobrela piel es mediada a través del receptor de hormona tiroidea (RHT). Los tejidoscutáneos expresan las tres isoformas más conocidas deRHT. La T3 está involucrada en el proceso de diferenciación de laepidermis, e incrementa la respuesta a factores de crecimiento64. Adicionalmente,la T3 estimula la proliferación de queratinocitosen la epidermis y fibroblastos en la dermis, acelera la formación de la barreraepidérmica y participa en la función de glándulas sebáceas, ecrinasy apocrinas65. En la UPS, la T3 prolonga la fase anagen del ciclo decrecimiento del pelo66. Los RHT se localizan en la vaina de la raízexterna, la papilla dérmica y las glándulas sudoríparas. La isoformaβ1 de los RHT es la más abundante en la UPS de humanos adultos. Eldescubrimiento de receptores de hormona estimulante de la tiroides en variostipos de células de la piel ha dado lugar al concepto de un ejehipotálamo-hipófisis-tiroides (HHT) cutáneo que podría tener algunassimilitudes funcionales con el eje HHT central67.
Lahormona paratiroidea (HPT) y la proteína relacionada con hormona paratiroidea (PrHPT) influyen en los folículos pilosos a través de rutas paracrinas y autocrinas. Haysignificativa evidencia que tanto la HPT como la PrHPTinfluyen en los procesos de proliferación y diferenciación de células delfolículo piloso. La HPT es una hormona secretada por las glándulas paratiroidesen respuesta a los niveles circulantes de calcio y fosfato, y es un inhibidordel desarrollo del pelo que compite con el calcitriolque estimula el crecimiento del pelo. La PrHPT es un polipéptido que exhibe 70% de hom*ología en el fragmentoN-terminal con la HPT, es liberada por células epidérmicas y migra a la dermis.La secreción de PrHPT en la pielfue identificada por primera vez en queratinocitoshumanos. Los receptores para HPT y para PrHPT hansido localizados en la vaina dérmica y la papilla dérmica de pelos endesarrollo68. La activación de estos receptores en el folículopiloso regula la transición anagen-catagen en elciclo del pelo69.
Lapiel contiene la maquinaria molecular y bioquímica necesaria para transformarL-triptofano en melatonina. La producción de melatonina ha sidodemostrada en las capas superiores de la epidermis y estructuras de la dermis.En la piel, el metabolismo de melatonina involucra rutas indólicasy kinúricas. El metabolismo indólicode la melatonina ha sido sugerido por la detección de la actividad de la enzimamonoamina oxidasa en células de la piel, mientras, almenos en queratinocitoshumanos, la melatonina es metabolizada a través de la ruta enzimática kinúrica o a través de la acción directa de la radiaciónultravioleta UVB70. La piel humana expresa los receptores MT1 y MT2.La expresión de estos receptores es modificada por factores ambientales (rayosUVB) y patologías subyacentes (cáncer de piel). Por ejemplo, la exposición arayos UVB induce la regulación haciaarriba de la expresión de receptores MT1 en los melanocitosde la epidermis. La melatonina participa en la actividad cíclica delcrecimiento del pelo, estimula la proliferación de queratinocitosepidérmicos y ayuda a mantener la función de barrera de la epidermis71.Por otra parte, la melatonina también lleva a cabo actividades metabólicas y citoprotectoras independientes de receptor. En la piel, lasmás importante de estas actividades está relacionada con el daño oxidativoinducido por la radiación UV. La melatonina actuando como un agenteanti-apoptosis incrementa la viabilidad de células irradiadas con rayos UV72.
CONCLUSIÓN
Lasobservaciones clásicas de la piel como un tejido blanco de hormonas han sidocomplementadas con el descubrimiento de su producción a nivel local. La pieltambién puede metabolizar hormonas y producir derivados con actividad sistémica. Los mediadores endocrinos de la piel con suscorrespondientes receptores están organizados en unidades dérmicas yepidérmicas que permiten un control preciso de su actividad. De esta manera, los diversos componentes de la piel tienenla capacidad para comunicarse y regularse entre sí a través de citoquinas,neurotransmisores y hormonas. La rica irrigación e inervación de la pielfacilita una rápida y eficiente comunicación entre los diferentescompartimentos cutáneos.
Lapiel es un tejido que responde a los esteroides sexuales a través de receptoresespecíficos, pero también tiene la capacidad para sintetizarlos en cantidadessignificativas a partir de precursores adrenales. Entre los esteroidessexuales, los andrógenos son los más extensamente estudiados en la piel y losde mayor significado clínico; son reconocidos como reguladores claves delcrecimiento del pelo y el desarrollo de las glándulas sebáceas23. La creciente lista de elementosneuroendocrinos que son expresados en la piel apoya fuertemente un rol de estesistema en la biología cutánea. Los estudios de las últimas dos décadas handemostrado que la piel, en respuesta a una variedad de estresores, es capaz deproducir muchos de los elementos hormonales expresados en una respuestasistémica a estresores ambientales incluyendo CRH, urocortinay POMC con sus productos ACTH, β-ED y α-MSH38. Las vitaminas A y Dexhiben propiedades de hormonas de la piel incluyendo producción, liberación enla circulación, acción biológica e inactivación. La vitamina A influye en la proliferacióny diferenciación de células epiteliales de la epidermis, la respuesta inmune yla angiogénesis49. La importancia de la vitamina D está documentadapor el hecho que la piel es a la vez un sitio de síntesis de 1,25(OH)2 D y unórgano blanco de la acción de esta hormona54. Las células residentesde la piel sintetizan y liberan GC, HPT, PrHPT, ymelatonina entre otras hormonas. La piel también es un sitio para la conversiónde T4 en T3. Estas hormonas generadas localmente pueden actuar de manera paracrina o autocrina.
Laactividad del sistema endocrino cutáneo puede ser modificada por la exposicióna factores ambientales como la radiación solar, señales intrínsecas asociadascon el ciclo del pelo, modificadores biológicos como las citoquinas o por condicionespatológicas locales o sistémicas. En este contexto, la comunicaciónmultidireccional entre la piel y los sistemas endocrino, inmune y nerviososugiere que la piel como efector/productor de señales hormonales puede tener unimportante papel en la homeostasis sistémica.
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Notas
CONFLICTO DE INTERESES Losautores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
